Состав микробиоты человека и его значение для развития депрессии

Прежде чем мы углубимся в изучение взаимосвязи между депрессией и микробиомом кишечника, давайте выясним, что на самом деле делают бактерии в нашем организме и насколько они важны. Известно, что триллионы бактерий, вирусов, грибков, простейших живут в сбалансированной ассоциации с клетками человеческого тела: 1014 микробных клеток и более 2000 различных видов. Такое сообщество называется суперорганизмом, в котором перекрестноевзаимодействие между микробами и клетками организма определяет биологические свойства суперорганизма. Микробиота формируется при рождении и в первые годы жизни, сохраняется у здоровых людей и в большинстве случаев восстанавливается без вмешательства. Изменения окружающей среды и образа жизни угрожают этому сообществу, провоцируя серьезные нарушения здоровья.

В настоящее время более 80% смертей в цивилизованных обществах вызваны неинфекционными заболеваниями, такими как диабет 2 типа, ожирение, инсульт и сердечно-сосудистые заболевания. Также увеличилось количество заболеваний желудочно-кишечного тракта, особенно воспалительных и аутоиммунных. Эти заболевания в основном связаны со старением населения, недостаточной физической активностью, специфическими пищевыми привычками, диетами с высоким содержанием калорий и изменениями в микробиоте человека(дисбактериозом).

Исторически сложилось так, что наиболее многочисленными и важными бактериями в кишечнике человека считались бактероиды, бифидобактерии, анаэробные кокки, а также меньшее количество клостридий, энтеробактерий, лактобактерий, стрептококков и стафилококков. Среди этих семейств микроорганизмов были также обнаружены наиболее распространенные возбудители бактериемии и воспаления, такие как колиформы, стафилококки, а также анаэробные клостридии и бактероиды. Новые возможности для выяснения состава и свойств микробиоты появились с развитием молекулярных методов. Была введена филогенетическая система групп микроорганизмов, основанная на генетической информации (1, 2). Состав основной микробиоты пищеварительного тракта включает четыре основных филы: 28-40% бактерий Firmicutes (множество различных родов и видов; более 100 различных видов лактобактерий); 20-38% бактерий Bacteroidetes (бактероиды, превотеллы, порфиромонас); 3-10% Actinobacteria (бифидобактерии) и Proteobacteria (энтеробактерии).

Микробиота человека характеризуется обилием (биоразнообразием) фил, родов и видов, а также стабильным балансом в количественных отношениях между ними. В то время как геном человека содержит около 20-30 тысяч генов, микробиом (генетическая информация микробов) состоит из в несколько сотен раз большего числа, вплоть до нескольких миллионов генов. Широкая вариация доли филов в микробиоте связана с индивидуальными различиями в видах бактерий и штаммах микроорганизмов (9). Молекулярные маркеры могут быть использованы для определения вариаций в микробиоте каждого человека — персонального микробиома (3).

Метаболиты микробиоты или постбиотики и механизмы их действия

Активная микробиота производит большое количество кишечных абсорбирующих веществ, которые участвуют в ряде физиологических функций в тканях и крови (4). Например, недавно был открыт кластер непатогенных полезных клостридий (Clostridium IV, XIVa, включая Faecalibacterium prausnitzii), которые, являясь метаболитом масляной кислоты, участвуют в сложном метаболизме. Как полезные бактерии, бифидобактерии производят уксусную кислоту, этанол, муравьиную кислоту, H2 и CO2. Основным метаболическим компонентом лактобактерий является лактат, но гетероферментативные лактобактерии производят, помимо лактата, уксусную кислоту, янтарную кислоту, этанол, NO, CO2, H2.

Некоторые из этих постбиотиков являются ключевыми источниками энергии для клеток слизистой оболочки кишечника, а также нейтрализуют повреждающее действие некоторых токсичных и канцерогенных метаболитов (биогенные амины, паракрезол, фенол, индол, вторичные желчные кислоты, SO2, NH3). Уплотнение клеточных стыков кишечного эпителия предотвращает транслокацию вредных молекул, таких как липополисахарид (LPS) эндотоксина грамотрицательных бактерий, в кровь. (5, 6).

Системное влияние микробиоты кишечника на метаболизм и функции органов, включая мозг, сердечно-сосудистую, печеночную и иммунную системы, подтверждено несколькими исследованиями (7, 8). Приведенная ниже диаграмма (Рис. 1) отражает научно доказанные эффекты различных компонентов микробиоты. Наиболее важными из них являются балансировка структуры микробиоты, клеточная и гуморальная иммуномодуляция, метаболическое воздействие на обмен веществ.

Микробиом оказывает как местное, так и системное воздействие на иммунную систему. Различные бактерии и грибы влияют как на специфические, так и на неспецифические иммунные реакции, активируя фагоциты и макрофаги, индуцируя цитокины и дефенсины, повышая уровень секреторного IgA (9). Метаболические эффекты микробиоты связаны с уменьшением окислительного стресса и нейтрализацией токсинов и мутагенов в сыворотке крови, что снижает риск развития рака толстой кишки. 9.

Рисунок 1: Механизмы действия микробиоты и разработанных на ее основе пробиотиков (10-12).

Эпигенетический эффект

В последние годы стало ясно, что характеристики человека и возникновение заболеваний определяются не только генами, унаследованными от родителей, но и подвержены эпигенетическому влиянию (т.е. после эпи). Эпигенетические эффекты изменяют экспрессию или репрессию клеточных генов без изменения нуклеотидных последовательностей ДНК (13), путем добавления или удаления молекулярных химических меток на ДНК, хроматине, гистонах ( k. метка ), такие как метильные или ацетильные группы. Эпигенетические влияния включают в себя окружающую среду, возраст, диету, социально-экономические факторы, лекарства, постоянные инфекции, различные заболевания, механизмы которых ждут дальнейшего объяснения. Можно предположить, что различия в старении человека также имеют эпигенетический механизм.

Как уже упоминалось выше, существует 2 преобладающих филы: Firmicutes и Bacteroides, но индивидуальная вариативность очень высока.

Между пищеварительным трактом и мозгом существует двусторонний путь связи, называемый микробиота-секреторно-мозговая ось, который постоянно передает информацию между периферией и мозгом. Этот путь включает в себя нейтральные (блуждающий нерв и энтеральная нервная система), эндокринные (кортизол и микробиота-секреторная ось-мозг), иммунологические (цитокины) пути.

Изменения в микробиоте желудочно-кишечного тракта и депрессия

Клинические исследования показали разницу в микробиоте между пациентами с неврологическими расстройствами и здоровыми людьми, основываясь на анализе микробиоты лиц 16S рРНК.

У пациентов с диагнозом «депрессия» было снижено количество микроорганизмов в родах Lachnospiraceae и Ruminococcaceae (Phylum Firmicutes), при этом статистически вероятно снижение количества видов Faecalibacterium и Ruminicoccus. (14). Также уменьшилось количество лактобактерий и бифидобактерий (15). Bacteroides были более многочисленны у пациентов с депрессией, а Lachospiraceae — менее многочисленны у здоровых пациентов (28). Также уменьшилась экспрессия Firmicutes и увеличилась экспрессия Proteobacteria (бифидобактерии) и Actinobacteria (энтеробактерии). Также была обнаружена ассоциация между микробиотой, депрессией и функцией печени. Сигналы от метаболитов желудочно-кишечного тракта (LPS и др.) действуют вдоль оси желудочно-кишечный тракт — печень — мозг, а метаболиты могут попадать в печень непосредственно через воротную вену и вызывать воспаление печени (16). Помимо непосредственного усиления повреждения печени, бактерии и их метаболиты могут вызывать воспаление в мозге через циркулирующие в крови цитокины, которые, в свою очередь, влияют на несколько процессов в мозге, воздействующих/затрагивающих настроение и поведение (17). Воспаление, вызванное пищеварительным трактом, и его последствия смещают метаболизм Trp в сторону биосинтеза хинуренина, что нарушает серотонинергическую сигнализацию, приводя к ряду неврологических проблем, включая депрессию.

Изменения в микробиоте кишечника могут повышать проницаемость кишечного барьера, активировать системное воспаление и иммунные реакции, регулировать высвобождение моноамино, нейротрансмиттеров (молекул нейротрансмиттеров), влияя на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (адреналиновую) ось и изменяя уровеньнейротрофического фактора мозга (BDNF), что в конечном итоге приводит к депрессии (18).

Эффекты пробиотиков при депрессии

Пробиотик определяется как живой микроорганизм, употребление которого в определенных количествах оказывает положительное влияние на здоровье человека. Вместе с пребиотиками (часто растительного происхождения, пищевыми волокнами, не всасывающимися в тонком кишечнике, высокомолекулярными сахарами, спиртами) они образуют синбиотик. Синбиотик состоит из различных пребиотиков, которые Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US Food and Drug Administration) ( Федеральное агентство по лекарственным средствам, FDA ) было принято: 26 различных пищевых волокон с полезным пребиотическим эффектом, например, полидекстроза, галактоолигосахариды, инулин, неперевариваемый крахмал. Богатые клетчаткой продукты, такие как корнеплоды, цельное зерно, кукурузные хлопья и т.д., действуют аналогичным образом. В качестве полезных эффектов отмечается физиологическое снижение уровня глюкозы и холестерина в крови, регулирование кровяного давления, улучшение пищеварительной функции и усвоения минералов, чувство сытости).

Пробиотики могут укреплять иммунную систему, влиять на микробиоту кожи, повышать устойчивость к аллергенам, уменьшать количество патогенов, а также защищать ДНК, липиды и белки от окислительного повреждения (ROS — reactive oxygen species).

Стресс и пробиотики — Гиперактивность оси желудочно-кишечный тракт-мозг является самым большим фактором риска развития депрессии.

Пробиотики также участвуют в двусторонней связи между пищеварительным трактом и мозгом (19). Как микробиота желудочно-кишечного тракта, так и пробиотики влияют на иммунную и центральную нервную системы, а также на патогенные микроорганизмы в желудочно-кишечном тракте, поскольку микроорганизмы желудочно-кишечного тракта могут производить и передавать нейроактивные вещества, такие как серотонин и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) (20).

 

ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в мозге и участвует во многих физиологических и психологических процессах, а дисфункция системы ГАМК связана со многими психическими расстройствами, включая депрессию. Lactobacillus brevis и Bifidobacterium dentium — эффективные продуценты ГАМК, способные оптимально метаболизировать Na-глутамат для производства ГАМК.

В исследованиях на животных было показано, что употребление пробиотиков (Bifidobacterum infantis) может привести к повышению уровня Trp в плазме крови и снижению уровня серотонина и корковых метаболитов дофамина в лобной коре, уменьшая симптомы депрессии (21).

Также было показано, что ряд пробиотиков снижает уровень психологического стресса, включая показатели депрессии, и повышает настроение (Bifidobacterum breve*, B. Longum*, B. Bifidum, а также Lactobacillus acidophilus*, L. Bulgaricus*, L. Casei*, L. Brevis*, L. salivarius и другие) перекрестная ссылка (22). * Эти штаммы присутствуют в пробиотиках Dr. OHHIRA®.

Автор: доктор Тийу Куллисаар, профессор медицинской биохимии в UT

Пробиотики Dr. OHHIRA® рекомендуются при расстройствах настроения:

Dr. OHHIRA® Рецепт на 3 года	Dr. OHHIRA® Deluxe	Паста с пребиотиками Dr. OHHIRA®
Содержит значительное количество живых молочнокислых бактерий Lactobacillus и Bifidobacterum, пребиотики и некоторые постбиотические соединения.	Содержит живые молочнокислые бактерии Lactobacillus и Bifidobacterum, пребиотики и значительное количество концентрированных постбиотических соединений, включая. нейротрансмиттеры, которые способствуют коммуникации между мозгом и головным мозгом.	Содержит молочнокислые бактерии Lactobacillus и Bifidobacterum, постбиотические соединения и большое количество пребиотиков, которые способствуют целостности и разнообразию сообщества кишечных бактерий.
ПОСМОТРЕТЬ ТОВАРЫ	ПОСМОТРЕТЬ МОДНЫЕ ВЕЩИ	СЛЕДИТЬ ЗА МОДОЙ

Использованные источники:

1. Roager HM, Licht TR, Poulsen SK, et al: Микробные энтеротипы, определяемые по соотношению превотеллы и бактероидов, оставались стабильными в течение 6-месячного рандомизированного контролируемого диетического вмешательства с использованием новой нордической диеты. Appl Environ Microbiol 2014; 80:1142-1149 Chow J, Lee SM, Shen Y, et al: Host-bacterial symbiosis in health and disease. Adv Immunol 2010; 107:243-274
2. Ллойд-Прайс Дж, Махуркар А, Рахнавард Г, и др: Штаммы, функции и динамика в расширенном проекте «Микробиом человека». Nature 2017; 550:61-66
3. Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, et al: Метаболические взаимодействия микробиоты хозяина и кишечника. Science 2012; 336:1262-1267
4. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al: Метаболическая эндотоксемия инициирует ожирение и резистентность к инсулину. Диабет 2007 56:1761-1772.
5. Xiao S, Fei N, Pang X, et al: Диетическое вмешательство, направленное на микробиоту кишечника, для ослабления хронического воспаления, лежащего в основе метаболического синдрома. FEMS Microbiology Ecology 2014; 87:357-367
6. Delzenne NM, Neyrinck AM, Backhed F, et al: Целевое воздействие на микробиоту кишечника при ожирении: влияние пребиотиков и пробиотиков. Nat Rev Endocrinol 2011; 7:639-646.
7. Sun J,Chang EB: Изучение микробов кишечника в здоровье и болезни человека: нажимаем на конверт. Genes Dis 2014; 1:132-139
8. Senok AC, Ismaeel AY,Botta GA: Пробиотики: факты и мифы Clin Microbiol Infect 2005; 11:958-966.
9. Patel RM,Denning PW: Терапевтическое использование пребиотиков, пробиотиков и постбиотиков для профилактики некротизирующего энтероколита: каковы современные данные? Clin Perinatol 2013; 40:11-25
10. Sanders ME: Влияние пробиотиков на колониальную микробиоту кишечника. J Clin Gastroenterol 2011; 45 Suppl:S115-119
11. Микельсаар М, Сепп Е, Сцепетова Ж, и др: Биоразнообразие кишечных молочнокислых бактерий в здоровой популяции. Adv Exp Med Biol 2016; 932:1-64
12. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI: Экологические и эволюционные силы, формирующие микробное разнообразие в кишечнике человека. Cell 2006; 124:837-848
13. Келли, П.Дж. Кеннеди, Дж.Ф. Крайан, Т.Г. Динан, Дж. Кларк, Н.П. Хайланд. Разрушая барьеры: микробиом кишечника, кишечная проницаемость и психические расстройства, связанные со стрессом Front. Cell. Neurosci, 9 (2015), p. 392.
14. R. Келли, Й. Борре, К. О’Брайен, Е. Паттерсон, С. Эль Эйди, Дж. Дин, П.Дж. Кеннеди, С. Бирс, К. Скотт, Дж. Молони, А.Е. Хобан, Л. Скотт, П. Фицджеральд, П. Росс, К. Стэнтон, Дж. Clarke, J.F. Cryan, T.G. Dinal Transferring the blues: связанная с депрессией микробиота кишечника вызывает нейроповеденческие изменения у крыс J. Psychiatr. Res., 82 (2016), стр. 109-118.
15. C Patel, et al. Клинический научный семинар: таргетинг оси кишечник-печень-мозг, Metab. Brain Dis.31(6) (2016), 1327-1337.
16. Federico et al, Микробиота кишечника и печень. Minerva Gastrorol. Dietol. 63 (4);(2017), 385-398.
17. Вацлавикова Б., Эль Айди С. Роль микробиоты и метаболитов триптофана в отдаленном влиянии кишечного воспаления на мозг и депрессию. Pharmaceuticals (Basel) 2018;11(3).
18. Dinan T.G., Cryan J.F. Меланхоличные микробы: Связь между микробиотой кишечника и депрессией? Neurogastroenterol. Motil. 2013;25:713-719. doi: 10.1111/nmo.12198. doesi: 10.1111/nmo.12198.
19. Kelly J.R., Clarke G., Cryan J.F., Dinan T.G. Ось мозг-кишечник-микробиота: проблемы перевода в психиатрию. ann. Epidemiol. 2016;26:366-372. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.02.008.
20. Desbonnet L., Garrett L., Clarke G., Bienenstock J., Dinan T.G. Пробиотик Bifidobacteria infantis: оценка потенциальных антидепрессивных свойств у крыс. J. Psychiatr. Res. 2008;43:164-174. doi: 10.1016/j.jpsychires.2008.03.009. doc.
21. Ruixue Huang, Ke Wang и Jianan Hu Effect of Probiotics on Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Nutrients. 2016; 8(8): 483.